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Il colle Esquilino è uno dei sette colli su cui venne fondata Roma.
L'Esquilino, il più alto ed il più esteso dell'Urbe, era formato da tre alture: l'Oppio nel settore meridionale, il Fagutal (in latino Fagutal, gen. -alis, nt.) in quello occidentale, confinante con la Velia, ed il Cispio nella parte settentrionale, dove si trova attualmente la basilica di Santa Maria Maggiore.
Non si deve confondere l'entità orografica del colle Esquilino con l'entità amministrativa del Rione Esquilino. Quest'ultimo occupa il colle nella sua parte nordorientale, mentre la parte sudoccidentale del colle è occupata dal Rione Monti, uno dei più antichi di Roma.
I due rioni sono separati dalla via Merulana, una lunga via che collega tra loro le basiliche patriarcali di S.Maria Maggiore e di S.Giovanni in Laterano.

Il nucleo abitato dell'Esquilino ha origini risalenti all'VIII secolo a.C., quando gli abitanti costituivano una sorta di sobborgo della città palatina. Ciò è testimoniato per esempio dai resti di una necropoli databile tra la metà dell'VIII e la metà del VII secolo a.C.
In origine era un corpo unico con gli altri sei colli, formando un unico altopiano che, successivamente, in seguito all'erosione prodotta dai vari corsi d'acqua e dopo il sollevamento dei sedimenti fluviali del Tevere che ha inciso il tufo solido e gli altri tufi antichi, si è diviso in valli ed alture dando alla zona l'aspetto attuale. Il sottosuolo presenta grandi quantità di tufi litoidi e di tufi antichi misti a strati di argilla gialla e di sedimenti lavici che testimoniano un'attività eruttiva piuttosto notevole dovuta ai vicini vulcani, ora in genere trasformatisi in laghi. La vastità e la consistenza di questi giacimenti tufacei spiega il grande successo di questo materiale di facile lavorazione che fu presente in tutte le attività costruttive dei romani.

Il nome Esquilino ha dato adito a numerose interpretazioni da parte degli studiosi, tutte credibili ma nessuna che stabilisca con certezza la sua provenienza: gli stessi autori latini non chiariscono l'etimo da cui deriverebbe.
Quindi occorre accettare l'ipotesi più probabile e verosimile.
Alcuni affermano che gli "exquilini" AEXQUILAE erano gli abitanti della fascia suburbana per distinguerli dagli "inquilini" che risiedevano nell'Urbe. Aexquilae deriva dalla radice di ex-colere, che significa appunto abitare fuori (dalle mura).
Altri sostengono che provenga da "aesculi" (eschi), arbusti di leccio cari a Giove: sul colle, alle origini, sorgeva appunto un tempio e un bosco sacro a Mefite e Giunone Lucina, cui gli antichi abitanti si rivolgevano affinché fugassero i miasmi della natura malsana della zona circostante.
Una terza ipotesi è che derivi da "excubiae", le guardie che venivano mandate da Romolo per difendersi dalle insidie sabine di Tito Tazio.